日本新藥研制成功 服用一次一天內(nèi)可抑制流感

添加日期：2017年9月18日 閱讀：1027

日本鹽野義制藥(Shionogi)公司在剛剛結(jié)束的第六屆歐洲流感會議科學(xué)工作組(ESWI)上發(fā)布了其流感新藥S-033188的3期臨床(CAPSTONE-1)研究積極結(jié)果。S-033188是世界上**創(chuàng)新型、針對流感病毒5′帽狀結(jié)構(gòu)(CAP)依賴性內(nèi)切酶活性的抑制劑。研究結(jié)果顯示，與安慰劑相比，其癥狀緩解時間(TTAS)顯著減少，其他重要的次要臨床終點(如病毒滴度減少)也取得了積極結(jié)果。同時介紹了該研究藥物針對A/H7N9(禽流感)的臨床前研究數(shù)據(jù)。

流感是一個重大的公共衛(wèi)生問題。流感估計將在全球范圍每年可導(dǎo)致3百萬至5百萬例嚴(yán)重疾病，約25萬至50萬例死亡。一般來說，流感并發(fā)癥風(fēng)險*高的人群包括2歲以下兒童，65歲以上的成人，孕婦以及患有慢性心臟、肺、代謝疾病(如糖尿病)和免疫系統(tǒng)衰弱的人群。迫切需要療效更好的新型流感藥物。



▲CAP-snatching的分子機制(圖片來源：《PNAS》)

由于流感病毒基因組很小，其所需蛋白質(zhì)的合成依賴宿主細(xì)胞的翻譯系統(tǒng)。因此，流感病毒的信使RNA(mRNA)需要同時具備可供宿主細(xì)胞翻譯體系識別的5′帽狀(CAP)結(jié)構(gòu)和3′-poly(A)尾結(jié)構(gòu)。其中，5′帽狀結(jié)構(gòu)是通過流感病毒RNA聚合酶復(fù)合體中PA亞基的內(nèi)切酶活性從宿主細(xì)胞前體mRNA的5′端剪切“搶來的”。這種被稱為“CAP-snatching”的方式——奪取宿主mRNA的CAP帽狀結(jié)構(gòu)用于病毒自身mRNA轉(zhuǎn)錄——是流感病毒轉(zhuǎn)錄起始所必須的。

正因為“CAP-snatching”是流感病毒復(fù)制周期中的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，又由于宿主細(xì)胞中不存在類似的機制和相應(yīng)的蛋白酶，因此針對“CAP-snatching”內(nèi)切酶的抑制劑可以選擇性阻斷流感病毒的轉(zhuǎn)錄過程，同時對宿主細(xì)胞不造成影響。于是，這一機理成為潛在的抗流感藥物靶點。



▲S-033188的作用機制(圖片來源：Shionogi官網(wǎng))

鹽野義制藥公司開發(fā)的S-033188便是一種新型的cap依賴型核酸內(nèi)切酶抑制劑，是世界上第*種可抑制流感病毒增殖的在研臨床新藥。該藥物的研制目標(biāo)是流感患者只需要服用一次就可以在一天以內(nèi)抑制流感癥狀。日本厚生勞動省已經(jīng)把該藥作為具有劃時代意義的新藥候補對象，確定列為藥品許可的優(yōu)先審查對象，將一般情況下需要耗費一年時間的審查縮短到半年左右。

在 ESWI發(fā)布的CAPSTONE-1是一項針對S-033188的隨機，雙盲，多中心，平行組，安慰劑和常規(guī)藥物oseltamivir對照的臨床研究，共招募了1,436例流感患者。年齡20至64歲的患者隨機按照2：2：1的比例分為三組，分別接受根據(jù)體重單次口服劑量40或80mg的S-033188，每日兩次75mg常規(guī)藥物或安慰劑，共服藥五天;年齡12歲至19歲的患者隨機按照2：1的比例分組，分別接受單次口服S-033188或安慰劑。

研究結(jié)果顯示，S-033188與安慰劑相比可以顯著改善癥狀緩解時間(TTAS)。S-033188組中位TTAS為53.7小時，與常規(guī)藥物組的TTAS相似，安慰劑組為80.2小時(p <0.0001)。使用S-033188后，病毒滴度顯著降低。與安慰劑相比，S-033188退燒速度明顯更快(中位數(shù)24.5 vs 42.0小時)。此外，S-033188普遍耐受性良好，總體不良事件總發(fā)生率(20.7%)較低。

此外，臨床前研究提示，S-033188對體外和體內(nèi)禽流感A/H7N9病毒有抑制作用。

S-033447(S-033188的活性形式)表現(xiàn)出比oseltamivir酸更強的抗A/Anhui/1/2013病毒作用。在小鼠模型研究中，S-033188用藥后的死亡率降為零，并且與載體或常規(guī)藥物相比，能使動物獲得顯著更長的存活時間。

Shionogi公司**醫(yī)學(xué)官Tsutae Den Nagata博士說：“與常規(guī)藥物相比，單次口服S-033188可以迅速降低病毒載量和病毒釋放的持續(xù)時間，我們感到非常興奮。此外，我們相信這種藥物將能夠解決潛在的公共衛(wèi)生問題，例如由A/H7N9這樣的禽流感病毒引起的大規(guī)模流感�！�

根據(jù)CAPSTONE-1的結(jié)果，Shionogi計劃在今年晚些時候向日本PMDA(Pharmaceuticals and Medical Devices Agency)提交新藥申請。 Shionogi正在進行另一個全球性3期臨床(CAPSTONE-2)，針對流感并發(fā)癥高風(fēng)險人群的研究。同時也在計劃在美國遞交新藥申請。

責(zé)任編輯：田月華 www.wealthfootsteps.com 2017-9-18 14:04:22

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